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合成生物学领域生物智造研究获进展

2019-11-01 15:00:36

近日,中国科学院深圳高级技术研究所合成基因组中心副研究员戴卓君和杜克大学生物医学工程系教授游灵冲合作,通过工程菌和智能材料的结合实现生物智能。该结果于9月16日发表在《自然化学生物学》杂志上。戴卓君是第一作者,游玲冲是记者。

目前的蛋白质生产技术依赖于完善而昂贵的基础设施和精密设备。以大肠杆菌为模型生物,先在发酵罐中发酵,然后通过收获和粉碎释放细菌中表达的蛋白质;所得混合物用大型离心机离心或过滤分离上清液和细胞碎片,收集后上清液进一步纯化。虽然现代蛋白质生产已经有了成熟的工艺流程,但其生产模式缺乏流动性和灵活性:一方面,现有的工艺流程,特别是下游加工的每一步,都需要良好的基础设施和大型精密仪器设备,难以满足落后偏远地区、突发事件(灾害、交通链断裂等)对蛋白质试剂的需求。)和战场情况。另一方面,精密医学的快速发展为个体患者提供了小剂量、定制化、快速和高效的蛋白质生产。这些要求都对传统的蛋白质生产模式提出了巨大的挑战。

基于存在的问题,研究团队提出了一种全新的设计:通过建立工程菌与智能材料之间的双向反应,实现蛋白质的表达、释放、分离和运输一体化。设计理念如视频所示。通过使用智能微胶囊包裹植入基因系的大肠杆菌(MSB),一方面,细菌在胶囊中生长到一定密度后,感知胶囊的物理空间限制,从而自主破裂,释放体内表达的蛋白质(对工程菌材料的反应);另一方面,细菌的生长改变了环境的酸碱度和离子强度,促使智能微胶囊实现从溶解到收缩的转化(智能胶囊对细菌的反应)。胶囊尺寸变化带来的挤压效应可以有效地将细菌释放的靶蛋白从胶囊内部运送到外部,而胶囊的三维网络交联结构限制了活细菌的运动,有效地起到分离的作用。通过更换培养基,系统被重置到初始状态,此时胶囊恢复膨胀,细菌开始从低密度生长,从而实现连续的蛋白质生产。

为了进一步展示msb平台的优势和潜在应用场景,研究人员试图访问平台下游的各种不同应用。包括以下步骤:利用微流控系统显示蛋白质(β-内酰胺酶)的表征;下游连接不同的纯化模块,实现单一或多种蛋白质(包括多种药物制剂的蛋白质)的整合纯化;检测两种蛋白质的偶联反应(利用fret效应);通过物理分离菌群的划分和配合,可以获得更高性能的酶产品,并可以重构体外脂肪酸合成途径来合成脂肪酸等。本研究的实验数据表明,msb可以连续工作7天左右。在合适的保存条件下,msb可以长时间保存而不影响其效果。纯化的蛋白试剂可以通过下游进入纯化模块直接获得,只需加入培养基,再次悬浮msb并培养即可。

这项工作采用全新的理念,整合了蛋白质表达下游加工的关键步骤,对解决蛋白质生产的灵活性和流动性具有重要意义。与无细胞系统相比,该设计引入了生产效率更高的工程菌,增加了产品的分离功能。与分泌表达相比,该系统不限于那些可以分泌和表达的蛋白质,大大增加了平台的普遍性。

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